PrEP, de la recherche à l’accès au traitement en prévention

Retour sur le débat du stand France sur la PrEP, avec Nathalie Morgensztejn (ANSM), Eve Plenel (Vers Paris sans sida) et le Pr Jean-Michel Molina (hôpital Saint Louis APHP, étude Ipergay ANRS).

 

Dès 2012, la France a lancé le premier essai dans le monde évaluant l’efficacité d’une PrEP à la demande, dans le cadre d’un partenariat étroit avec le milieu communautaire. La première phase d’ANRS IPERGAY, réalisée en double aveugle (la moitié du groupe a pris par voie orale un antirétroviral associant TDFFTC Truvada® au moment des rapports sexuels, l’autre un placebo) a montré que pris au moment des périodes d’activité sexuelle, le Truvada® diminuait de 86 % le risque d’être infecté par le VIH (Molina et al. New England Journal of Medicine Dec 3, 2015). En novembre 2014 tous les participants ont reçu le Truvada. Les résultats de cette phase « en ouvert », présentés lors de la conférence IAS de Durban en juillet 2016, confirme l’efficacité de la PrEP avec une incidence de seulement 0,19 infection pour 100 personnes-années de suivi.

La décision politique a rapidement suivi les premiers résultats scientifiques : le 23 novembre 2015, la ministre de la Santé Marisol Touraine annonce l’autorisation de la PrEP et son remboursement à 100 % par l’Assurance Maladie début 2016. L’arrêté rendant effective cette annonce sera publié le 31 décembre 2015.

L’agence du médicament ANSM établit le 25 novembre une RTU, une Recommandation temporaire d’utilisation, un processus original qui permet que le Truvada soit utilisé en dehors du cadre de son autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le cadre de la PrEP. L’utilisation du Truvada dans le cadre de cette RTU est soumise à un protocole de suivi qui définit les modalités pratiques de prescription, de délivrance, d’administration du médicament et de suivi des patients. Un portail internet spécialement dédié à la RTU de Truvada dans la PrEP est mis en place afin de permettre aux prescripteurs de compléter en ligne les fiches d’initiation et de survenue d’effets indésirables ainsi que pour déclarer la survenue d’une séroconversion. Des rapports trimestriels sont publiés, comprenant notamment les caractéristiques démographiques, les informations sur le risque d’acquisition du VIH, le mode d’utilisation de Truvada (continue / à la demande) ainsi que la répartition géographique des prescripteurs. La RTU a pris fin en février 2017 puisqu’une extension d’AMM dans la PrEP a été octroyée à Truvada en août 2016 par la Commission européenne.

Des recommandations nationales sont établies et l’usage de la PrEP est encadré. La Haute Autorité de Santé (HAS) met à disposition un guide de bon usage du médicament sur la prophylaxie pré-exposition par Truvada. La PrEP s’intègre dans une stratégie de prévention diversifiée de la transmission du VIH par voie sexuelle inscrite dans la nouvelle stratégie nationale de santé sexuelle. La première consultation en France est ouverte en novembre 2015, au sein du service des Maladies Infectieuses et Tropicales du Pr Jean-Michel Molina, à l’hôpital Saint-Louis à Paris, pour préparer le dispositif, avec le soutien de l’association AIDES. L’AP-HP confirme sa volonté d’accompagner ce nouveau mode de prévention avec deuxième consultation PrEP à l’hôpital Tenon. Cela a été suivi par d’autres consultations dans des hôpitaux de l’AP-HP (Ambroise-Paré, Avicenne, Bicêtre, Bichat, Hôtel-Dieu, Saint-Antoine, HEGP, Pitié-Salpêtrière, Henri-Mondor, Louis-Mourier, Raymond-Poincaré) et plusieurs autres hôpitaux en France. Depuis juin 2016, les médecins des Centres gratuits d’information, de dépistage, et de diagnostic (CeGIDD) peuvent aussi prescrire la PrEP. L’ordonnance peut être renouvelée chez un médecin de ville. Les associations mènent des programme de dépistage et accompagnent les personnes qui entrent dans cette stratégie de prévention.

La PrEP fait partie des stratégies permettant d’arriver au « Zéro nouvelle contamination par le VIH à partir de 2030 », objectif que Paris partage avec les villes ayant signé la « Déclaration de Paris » lors de la Journée mondiale de lutte contre le sida 2014. L’usage de la PrEP fait partie des recommandations du rapport de l’épidémiologiste France Lert (directrice de l’unité Inserm « Santé publique et épidémiologie des déterminants professionnels et sociaux de la santé ») « Vers Paris sans sida », rapport adopté à l’unanimité par le Conseil de Paris en mai 2016.

La recherche continue : l’étude ANRS PREVENIR a démarré en mai 2017, alors que Paris lançait son programme « Vers Paris sans Sida ». Sous la responsabilité conjointe du Pr Jean-Michel Molina (Hôpital Saint-Louis, AP-HP), du Dr Jade Ghosn (Hôpital Hotel-Dieu, AP-HP), et de Daniela Rojas Castro (Association AIDES), elle vise à apporter des éléments objectifs sur l’impact qu’auront les actions de prévention dans 3 ans, sur l’épidémie VIH à Paris et en Ile-de-France. On regardera ainsi en 2020 si le déploiement de la PrEP, associée aux dépistages répétés des personnes à risque et au traitement immédiat des personnes identifiées séropositives, aura réduit, principalement dans la population la plus exposée (les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes) le nombre des nouvelles infections en Ile-de-France.

Vers Paris sans sida: « Certaines villes vont plus vite que d’autres »

Paris, 2014: lors de la Journée mondiale de la lutte contre le sida, des maires et d’autres dirigeants municipaux du monde entier se sont joints à des représentants de la société civile et d’organisations internationales pour lancer la Déclaration de Paris « Mettre fin à l’épidémie de sida: les villes s’engagent » et s’engager à atteindre les objectifs 90-90-90.
Paris, 2017: où en est-on aujourd’hui? Comment faire pour aller plus vite? Le point avec Eve Plenel, coordinatrice de « Vers Paris sans sida ».

Antirétroviraux et risque de fracture: pas de lien selon une étude cas-témoins

Une étude menée par Dominique Costagliola, ses collègues de l’Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique de l’Inserm et de l’UPMC ainsi que ses collègues de la cohorte FHDH ANRS CO4 montre que les traitements antirétroviraux, et en particulier le tenofovir, ne sont pas associés à un sur-risque de fracture osseuse comme cela a souvent été suggéré.

Les personnes infectées par le VIH présentent une densité minérale osseuse (DMO) plus faible que la population générale, et un risque de fracture osseuse plus élevé. Plusieurs études ont suggéré un lien entre la baisse de la DMO et la mise sous traitement antirétroviral, en particulier avec le ténofovir, un analogue nucléotidique, et les inhibiteurs de protéases (IP). Le rôle des antirétroviraux sur le risque de fractures est toutefois débattu. « Parmi les sept études publiées explorant ce lien, une seule rapporte une hausse du risque de fracture avec le tenofovir. D’autres ne trouvent pas forcément d’association, tant pour le ténofovir, que pour les IP. Sans compter que l’ensemble de l’histoire thérapeutique des patients n’est pas toujours prise en compte », souligne Dominique Costagliola (Inserm, UPMC Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique), responsable d’une étude sur cette question dont les résultats seront présentés en communication orale, le 26 juillet, lors de la conférence IAS 2017 co-organisée par l’IAS et l’ANRS (23-26 juillet, Paris).

Dominique Costagliola et ses collègues ont mené une étude cas-témoin soutenue par l’ANRS et l’ANSM afin d’évaluer la répercussion des antirétroviraux sur le risque de fracture. Ils se sont focalisés sur les sites de fractures ostéoporotiques (vertèbre, hanche, poignet…) et n’ont considéré que les fractures de basse énergie (survenant après un traumatisme de faible intensité). Ils ont intégré l’ensemble des facteurs de risque de perte osseuse, comme l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC) ou encore le tabagisme et la consommation d’alcool ou de corticothérapie. Les chercheurs ont travaillé à partir de la cohorte française des patients pris en charge à l’hôpital et vivant avec le VIH qui a été constituée en 1989 : FHDH ANRS CO4.
L’étude a été menée sur 861 patients. Ces derniers n’avaient pas commencé le traitement antirétroviral au moment de leur inclusion dans la cohorte et ont présenté une fracture entre les années 2000 et 2010. Pour 261 des participants, la fracture était une fracture de basse énergie à un site ostéoporotique. Les patients avaient un âge moyen de 49 ans et ont été, en majorité, exposés au ténofovir (49 % des cas) et aux IP (82 %). Les données recueillies ont été comparées avec celles de patients au profil similaire, notamment sur la l’âge, le sexe et la période de diagnostic de l’infection à VIH, mais n’ayant pas rapporté de fracture sur la même période.

L’analyse montre une absence d’association entre le risque de fracture, le type de traitement antirétroviral (qu’il soit par IP ou par ténofovir) ou la durée d’exposition au traitement. « On retrouve, par contre, un risque de fracture accru avec les facteurs habituels, comme un faible IMC, une consommation d’alcool ou une utilisation de glucocorticoides », commente Dominique Costagliola.

« Une baisse de DMO est observée avec le ténofovir, mais seulement la première année. A plus long terme, la perte osseuse devient similaire entre patients infectés par le VIH et des patients non infectés », ajoute la chercheuse. « Ces résultats sur le tenofovir sont d’autant plus importants que se pose actuellement la question de l’intérêt d’un traitement par le ténofovir de nouvelle génération, le TAF (ténofovir alafenamide fumarate), que l’on suppose avoir moins d’impact sur l’os, par rapport aux génériques du tenofovir ». La nouvelle combinaison de ténofovir, est actuellement proposée comme alternative, alors que les génériques du tenofovir devraient bientôt arriver sur le marché.

Selon le Pr François Dabis, directeur de l’ANRS, « Ces résultats, obtenus sur un grand nombre de patients sont encourageants pour les patients sous antirétroviraux depuis plusieurs années et qui se posent des questions sur les effets secondaires des molécules ». Il ajoute : «Ils sont également à considérer alors que la forme générique du tenofovir devrait bientôt être disponible».

Une matrice extra-cellulaire protectrice à l’origine du pouvoir infectieux du VIH

Selon une étude soutenue par l’ANRS et menée par Maria-Isabel Thoulouze au sein du Département de Virologie de l’institut Pasteur (Institut Pasteur/CNRS, UMR 3569 Paris) et ses collègues de l’Inserm et du CHU du Kremlin Bicêtre, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) incite les lymphocytes infectés à synthétiser un maillage extra-cellulaire qui abrite les particules virales, les protégeant ainsi du système immunitaire et des antirétroviraux.

Lorsqu’il est isolé, le VIH est un virus fragile, dont le pouvoir de contamination est très faible. Cependant, il se transmet très bien d’une cellule à une autre, lorsque celles-ci rentrent en contact. Il faut alors des doses très élevées d’antirétroviraux pour empêcher la contamination. Une étude menée par Maria-Isabel Thoulouze au laboratoire de Virologie (Institut Pasteur/CNRS UMR 3569), en collaboration avec des collègues de l’Inserm et du CHU du Kremlin Bicêtre, et avec le soutien de l’ANRS, permet de mieux comprendre le mode de transmission du VIH. Les résultats sont présentés le 26 Juillet, en communication orale.

Cette étude montre que le VIH ne se transmet pas uniquement de manière isolée entre lymphocytes, mais aussi sous forme d’agrégats de particules virales, véhiculées dans une matrice extra-cellulaire adhésive. Celle-ci les protégerait également du système immunitaire et des antirétroviraux.

« Nous avons découvert que le VIH a la capacité de modifier le profil de sécrétion du lymphocyte infecté, pour le pousser à former un maillage protecteur externe dans lequel se logent les particules virales », déclare Maria-Isabel Thoulouze. Cet enchevêtrement, composé notamment de protéines et de sucres, est comparable à celui du biofilm bactérien, une matrice extra-cellulaire sécrétée par certaines bactéries pour se protéger de leur environnement.

Pour aboutir à ce constat, les chercheurs ont utilisé des lymphocytes T CD4+ infectés par le VIH. Ils ont analysé le maillage extracellulaire formé à la surface de ces lymphocytes et évalué l’infection virale après sa destruction. Ils ont ensuite comparé le pouvoir infectieux des particules virales contenues dans ce « biofilm viral » avec celui des particules virales isolées, en absence ou en présence d’antirétroviraux. Ils ont également ajouté des anticorps neutralisants, afin d’évaluer leur efficacité contre les virus. Les résultats montrent que la formation d’un biofilm viral rend le VIH beaucoup plus infectieux, réduit l’efficacité des antirétroviraux et limite l’action des anticorps. Comparativement aux virus isolés, ceux véhiculés dans ce cocon protecteur se transmettent aussi beaucoup plus efficacement d’une cellule à une autre. « Grâce à ce biofilm viral, la contamination d’une cellule n’est pas effectuée par un virus seul, mais par de véritables colonies formées de plusieurs centaines de particules virales, qui pourraient se complémenter. Enfin, le VIH, ainsi concentré et compartimenté, devient moins sensible aux traitements et moins accessible au système immunitaire, ce qui pourrait expliquer la persistance du virus dans l’organisme, malgré la prise en charge thérapeutique », commente Maria-Isabel Thoulouze.

Ce maillage extra-cellulaire constitue donc une nouvelle cible thérapeutique. « Sa destruction représente une approche prometteuse pour limiter le transport collectif des particules virales, améliorer l’efficacité de la réaction immunitaire contre le VIH et renforcer celle des traitements antirétroviraux », espère la chercheuse. D’autres études devront être menées pour valider cette nouvelle stratégie.

Les débats du stand France: Cure et vaccin, où en est la recherche?

Rendez-vous ce mercredi entre 13H et 14H pour le quatrième débat du Stand France, débat consacré à la recherche cure et vaccin.

Cure and Vaccine: the Challenges for Basic Research and Vaccine Research

Towards Remission of HIV Infection?, Asier Sáez-Cirión, HIV Inflammation and Persistence Unit, Institut Pasteur Antibodies: Vaccination and Remission,

Christiane Moog, INSERM 1109, Strasbourg University, VRI (Vaccine Research Institute)

HIV reservoirs, TBA.

Les débats du stand France: la PrEP, de la recherche à l’accès au traitement en prévention

Rendez-vous ce mercredi entre 12H et 13H pour le troisième débat du Stand France, débat consacré à la PrEP.

PrEP: from Research to Access for Those in Need

Truvada as PrEP in HIV Prevention: Early Protocol-Based Access in France via a Temporary Recommendation for Use. Around 3000 People Treated before the Granting of a Marketing Authorization, Nathalie Morgensztejn, Head of Virology and Gene Therapy Division, French National Agency for Medicines and Health Products (ANSM)

Scaling Up PrEP in a Fast-Track City: a Challenge for Paris, Eve Plenel, Coordinator, Towards an AIDS-Free Paris

From Science to Implementation, Jean-Michel Molina, Head of Infectious and Tropical Diseases Department, Saint-Louis Hospital (AP-HP)

La recherche dans les pays à ressources limitées

Retour sur le débat « Resource-Limited Countries: the example of Clinical Research Led with Countries for the Benefit of Patients » sur le stand France, avec Adeline Bernier (Coalition PLUS), Laura Ciaffi (IRD, Inserm), Claire Rekacewiz (ANRS).

Adeline Bernier, programme de recherche communautaire Coalition PLUS: « il faut impliquer les populations clés »


Principe de base de toute recherche dans les pays du Sud : s’appuyer sur les priorités de santé définies par les pays eux-mêmes. Les essais thérapeutiques, assurant rigueur scientifique, respect de l’éthique et participation active des associations permettent de faire avancer la prise en charge des patients au Sud. A l’occasion de la conférence IAS 2017, une nouvelle charte d’éthique de la recherche fixe le cadre dans lequel les recherches doivent se dérouler dans les pays du Sud.

Les associations de patients sont étroitement associées à la recherche.

Les équipes de l’IRD, l’Institut Pasteur, l’INSERM, les universités et les hôpitaux, soutenues par l’ANRS, mènent de nombreuses recherches avec leurs collègues du Sud.

Parmi les priorités de ces recherches :

• Cibler les populations clés :

– Les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes
Une cohorte a été organisée avec pour objectif de mieux estimer et de diminuer l’incidence du VIH chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes, dans 4 pays d’Afrique de l’Ouest (Burkina Faso, Côte d’Ivoire, Mali, Togo). Il leur est proposé un ensemble de moyens de prévention associant un suivi régulier en milieu médical, un dépistage de toutes les infections sexuellement transmissibles et des interventions de prévention, y compris la prophylaxie pré-exposition (PrEP, recrutements prévus en fin d’année).

– Les personnes Trans
Un projet de recherche a pour but de mieux connaître la population Trans au Brésil et de déterminer ses comportements en matière de santé sexuelle, ses réseaux …de façon à adapter les réponses sociales et médicales.

– Les usagers de drogues
Au Vietnam et au Sénégal, un vaste programme de recherche communautaire a été mis en place pour réduire les infections virales par le VIH et les hépatites dans une population d’usagers de drogues.

– Les professionnel(le)s du sexe
Un projet de cliniques mobiles adaptées aux besoins des femmes professionnelles du sexe est en phase de conception en Côte d’Ivoire. Ce projet inclura un ensemble de mesures de prévention, de dépistage et de traitement du VIH, des hépatites virales et des IST. La place de la prophylaxie pre-exposition (PreP) administrée à la demande y sera également étudiée.

• Evaluer l’impact du traitement précoce :

– Grâce à des essais thérapeutiques, comme TEMPRANO, le traitement précoce des personnes infectées par le VIH est devenu une recommandation universelle. Cet essai visait à comparer, chez des adultes séropositifs ayant un chiffre de lymphocytes CD4 élevé, le bénéfice à débuter soit un traitement antirétroviral (ARV) immédiatement sans attendre que le chiffre de CD4 baisse (traitement « précoce »), soit un traitement chimioprophylactique de la tuberculose. Les résultats indiquent que le risque de morbidité sévère est diminué de 44 % avec le traitement ARV précoce et de 35 % avec la prophylaxie de la tuberculose. Avec l’essai américain START, ils ont permis à l’OMS de revoir les recommandations afin qu’une personne séropositive puisse démarrer les traitements ARV dès que le diagnostic d’infection par le VIH est avéré, sans se préoccuper du chiffre de CD4.

– Réduire le risque de nouvelles infections : un essai TasP a montré en 2016 qu’une proposition répétée de dépistage du VIH à domicile, dans une région rurale d’Afrique du Sud fortement touchée par le virus, est bien acceptée. Mais si la mise sous traitement antirétroviral immédiate des personnes permet de contrôler leur infection, l’entrée dans le système de soins n’est pas suffisamment fréquente et rapide pour qu’une telle démarche puisse réduire la transmission du VIH au niveau de la population. Il reste maintenant à analyser plus finement ces données afin d’en comprendre les ressorts.

• Améliorer la prise en charge :

– Mobidip : mené au Cameroun, Burkina Faso et Sénégal, cet essai vise à évaluer l’efficacité d’une bithérapie associant la lamivudine à un inhibiteur de protéase boosté chez des patients en deuxième ligne de traitement présentant de multiples mutations du VIH.

– Essai NAMSAL : lancé en novembre 2016 dans trois hôpitaux de Yaoundé au Cameroun, il a pour
objectif de comparer, chez 600 patients naïfs, l’efficacité d’une combinaison antirétro-virale à base de dolutégravir à la trithérapie la plus fréquemment prescrite.

– Le traitement précoce chez l’enfant : afin de mieux comprendre les problèmes d’observance des traitements pris précocement, les risques de toxicité, les éventuelles atteintes cognitives, motrices et sensorielles chez l’enfant né de mère séropositive, une cohorte pédiatrique (PEDIACAM) a été mise en place au Cameroun.

– Evaluer les 3e lignes de traitement : un essai (Thilao) évalue dans quatre pays d’Afrique la meilleure stratégie pour décider de passer en traitement de troisième ligne quand on est en échec virologique de traitement de seconde ligne, dans un contexte où les tests génotypiques de résistances ne sont pas accessibles.

– Prendre en charge les co-infections : plusieurs essais de prise en charge de la tuberculose testant différentes approches sont en cours (traitement empirique ou monitoring renforcé de la tuberculose, adaptation des traitements antirétroviraux chez les patients sous médicaments anti-tuberculeux). Un essai international évalue différentes approches pour réduire la mortalité précoce très élevée liée à la cryptoccocose, une des infections opportunistes les plus fréquentes dont le traitement est particulièrement complexe dans les pays du sud.

Ces recherches contribuent à l’amélioration de la santé des populations du Sud en associant deux aspects complémentaires de la recherche : l’amélioration des connaissances et la réalisation de projets de recherche d’une part ; l’intervention et la recherche opérationnelle ayant un impact direct pour les populations et soutenant les programmes de lutte d’autre part.