PrEP, de la recherche à l’accès au traitement en prévention

Retour sur le débat du stand France sur la PrEP, avec Nathalie Morgensztejn (ANSM), Eve Plenel (Vers Paris sans sida) et le Pr Jean-Michel Molina (hôpital Saint Louis APHP, étude Ipergay ANRS).

 

Dès 2012, la France a lancé le premier essai dans le monde évaluant l’efficacité d’une PrEP à la demande, dans le cadre d’un partenariat étroit avec le milieu communautaire. La première phase d’ANRS IPERGAY, réalisée en double aveugle (la moitié du groupe a pris par voie orale un antirétroviral associant TDFFTC Truvada® au moment des rapports sexuels, l’autre un placebo) a montré que pris au moment des périodes d’activité sexuelle, le Truvada® diminuait de 86 % le risque d’être infecté par le VIH (Molina et al. New England Journal of Medicine Dec 3, 2015). En novembre 2014 tous les participants ont reçu le Truvada. Les résultats de cette phase « en ouvert », présentés lors de la conférence IAS de Durban en juillet 2016, confirme l’efficacité de la PrEP avec une incidence de seulement 0,19 infection pour 100 personnes-années de suivi.

La décision politique a rapidement suivi les premiers résultats scientifiques : le 23 novembre 2015, la ministre de la Santé Marisol Touraine annonce l’autorisation de la PrEP et son remboursement à 100 % par l’Assurance Maladie début 2016. L’arrêté rendant effective cette annonce sera publié le 31 décembre 2015.

L’agence du médicament ANSM établit le 25 novembre une RTU, une Recommandation temporaire d’utilisation, un processus original qui permet que le Truvada soit utilisé en dehors du cadre de son autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le cadre de la PrEP. L’utilisation du Truvada dans le cadre de cette RTU est soumise à un protocole de suivi qui définit les modalités pratiques de prescription, de délivrance, d’administration du médicament et de suivi des patients. Un portail internet spécialement dédié à la RTU de Truvada dans la PrEP est mis en place afin de permettre aux prescripteurs de compléter en ligne les fiches d’initiation et de survenue d’effets indésirables ainsi que pour déclarer la survenue d’une séroconversion. Des rapports trimestriels sont publiés, comprenant notamment les caractéristiques démographiques, les informations sur le risque d’acquisition du VIH, le mode d’utilisation de Truvada (continue / à la demande) ainsi que la répartition géographique des prescripteurs. La RTU a pris fin en février 2017 puisqu’une extension d’AMM dans la PrEP a été octroyée à Truvada en août 2016 par la Commission européenne.

Des recommandations nationales sont établies et l’usage de la PrEP est encadré. La Haute Autorité de Santé (HAS) met à disposition un guide de bon usage du médicament sur la prophylaxie pré-exposition par Truvada. La PrEP s’intègre dans une stratégie de prévention diversifiée de la transmission du VIH par voie sexuelle inscrite dans la nouvelle stratégie nationale de santé sexuelle. La première consultation en France est ouverte en novembre 2015, au sein du service des Maladies Infectieuses et Tropicales du Pr Jean-Michel Molina, à l’hôpital Saint-Louis à Paris, pour préparer le dispositif, avec le soutien de l’association AIDES. L’AP-HP confirme sa volonté d’accompagner ce nouveau mode de prévention avec deuxième consultation PrEP à l’hôpital Tenon. Cela a été suivi par d’autres consultations dans des hôpitaux de l’AP-HP (Ambroise-Paré, Avicenne, Bicêtre, Bichat, Hôtel-Dieu, Saint-Antoine, HEGP, Pitié-Salpêtrière, Henri-Mondor, Louis-Mourier, Raymond-Poincaré) et plusieurs autres hôpitaux en France. Depuis juin 2016, les médecins des Centres gratuits d’information, de dépistage, et de diagnostic (CeGIDD) peuvent aussi prescrire la PrEP. L’ordonnance peut être renouvelée chez un médecin de ville. Les associations mènent des programme de dépistage et accompagnent les personnes qui entrent dans cette stratégie de prévention.

La PrEP fait partie des stratégies permettant d’arriver au « Zéro nouvelle contamination par le VIH à partir de 2030 », objectif que Paris partage avec les villes ayant signé la « Déclaration de Paris » lors de la Journée mondiale de lutte contre le sida 2014. L’usage de la PrEP fait partie des recommandations du rapport de l’épidémiologiste France Lert (directrice de l’unité Inserm « Santé publique et épidémiologie des déterminants professionnels et sociaux de la santé ») « Vers Paris sans sida », rapport adopté à l’unanimité par le Conseil de Paris en mai 2016.

La recherche continue : l’étude ANRS PREVENIR a démarré en mai 2017, alors que Paris lançait son programme « Vers Paris sans Sida ». Sous la responsabilité conjointe du Pr Jean-Michel Molina (Hôpital Saint-Louis, AP-HP), du Dr Jade Ghosn (Hôpital Hotel-Dieu, AP-HP), et de Daniela Rojas Castro (Association AIDES), elle vise à apporter des éléments objectifs sur l’impact qu’auront les actions de prévention dans 3 ans, sur l’épidémie VIH à Paris et en Ile-de-France. On regardera ainsi en 2020 si le déploiement de la PrEP, associée aux dépistages répétés des personnes à risque et au traitement immédiat des personnes identifiées séropositives, aura réduit, principalement dans la population la plus exposée (les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes) le nombre des nouvelles infections en Ile-de-France.

Antirétroviraux et risque de fracture: pas de lien selon une étude cas-témoins

Une étude menée par Dominique Costagliola, ses collègues de l’Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique de l’Inserm et de l’UPMC ainsi que ses collègues de la cohorte FHDH ANRS CO4 montre que les traitements antirétroviraux, et en particulier le tenofovir, ne sont pas associés à un sur-risque de fracture osseuse comme cela a souvent été suggéré.

Les personnes infectées par le VIH présentent une densité minérale osseuse (DMO) plus faible que la population générale, et un risque de fracture osseuse plus élevé. Plusieurs études ont suggéré un lien entre la baisse de la DMO et la mise sous traitement antirétroviral, en particulier avec le ténofovir, un analogue nucléotidique, et les inhibiteurs de protéases (IP). Le rôle des antirétroviraux sur le risque de fractures est toutefois débattu. « Parmi les sept études publiées explorant ce lien, une seule rapporte une hausse du risque de fracture avec le tenofovir. D’autres ne trouvent pas forcément d’association, tant pour le ténofovir, que pour les IP. Sans compter que l’ensemble de l’histoire thérapeutique des patients n’est pas toujours prise en compte », souligne Dominique Costagliola (Inserm, UPMC Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique), responsable d’une étude sur cette question dont les résultats seront présentés en communication orale, le 26 juillet, lors de la conférence IAS 2017 co-organisée par l’IAS et l’ANRS (23-26 juillet, Paris).

Dominique Costagliola et ses collègues ont mené une étude cas-témoin soutenue par l’ANRS et l’ANSM afin d’évaluer la répercussion des antirétroviraux sur le risque de fracture. Ils se sont focalisés sur les sites de fractures ostéoporotiques (vertèbre, hanche, poignet…) et n’ont considéré que les fractures de basse énergie (survenant après un traumatisme de faible intensité). Ils ont intégré l’ensemble des facteurs de risque de perte osseuse, comme l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC) ou encore le tabagisme et la consommation d’alcool ou de corticothérapie. Les chercheurs ont travaillé à partir de la cohorte française des patients pris en charge à l’hôpital et vivant avec le VIH qui a été constituée en 1989 : FHDH ANRS CO4.
L’étude a été menée sur 861 patients. Ces derniers n’avaient pas commencé le traitement antirétroviral au moment de leur inclusion dans la cohorte et ont présenté une fracture entre les années 2000 et 2010. Pour 261 des participants, la fracture était une fracture de basse énergie à un site ostéoporotique. Les patients avaient un âge moyen de 49 ans et ont été, en majorité, exposés au ténofovir (49 % des cas) et aux IP (82 %). Les données recueillies ont été comparées avec celles de patients au profil similaire, notamment sur la l’âge, le sexe et la période de diagnostic de l’infection à VIH, mais n’ayant pas rapporté de fracture sur la même période.

L’analyse montre une absence d’association entre le risque de fracture, le type de traitement antirétroviral (qu’il soit par IP ou par ténofovir) ou la durée d’exposition au traitement. « On retrouve, par contre, un risque de fracture accru avec les facteurs habituels, comme un faible IMC, une consommation d’alcool ou une utilisation de glucocorticoides », commente Dominique Costagliola.

« Une baisse de DMO est observée avec le ténofovir, mais seulement la première année. A plus long terme, la perte osseuse devient similaire entre patients infectés par le VIH et des patients non infectés », ajoute la chercheuse. « Ces résultats sur le tenofovir sont d’autant plus importants que se pose actuellement la question de l’intérêt d’un traitement par le ténofovir de nouvelle génération, le TAF (ténofovir alafenamide fumarate), que l’on suppose avoir moins d’impact sur l’os, par rapport aux génériques du tenofovir ». La nouvelle combinaison de ténofovir, est actuellement proposée comme alternative, alors que les génériques du tenofovir devraient bientôt arriver sur le marché.

Selon le Pr François Dabis, directeur de l’ANRS, « Ces résultats, obtenus sur un grand nombre de patients sont encourageants pour les patients sous antirétroviraux depuis plusieurs années et qui se posent des questions sur les effets secondaires des molécules ». Il ajoute : «Ils sont également à considérer alors que la forme générique du tenofovir devrait bientôt être disponible».

Une matrice extra-cellulaire protectrice à l’origine du pouvoir infectieux du VIH

Selon une étude soutenue par l’ANRS et menée par Maria-Isabel Thoulouze au sein du Département de Virologie de l’institut Pasteur (Institut Pasteur/CNRS, UMR 3569 Paris) et ses collègues de l’Inserm et du CHU du Kremlin Bicêtre, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) incite les lymphocytes infectés à synthétiser un maillage extra-cellulaire qui abrite les particules virales, les protégeant ainsi du système immunitaire et des antirétroviraux.

Lorsqu’il est isolé, le VIH est un virus fragile, dont le pouvoir de contamination est très faible. Cependant, il se transmet très bien d’une cellule à une autre, lorsque celles-ci rentrent en contact. Il faut alors des doses très élevées d’antirétroviraux pour empêcher la contamination. Une étude menée par Maria-Isabel Thoulouze au laboratoire de Virologie (Institut Pasteur/CNRS UMR 3569), en collaboration avec des collègues de l’Inserm et du CHU du Kremlin Bicêtre, et avec le soutien de l’ANRS, permet de mieux comprendre le mode de transmission du VIH. Les résultats sont présentés le 26 Juillet, en communication orale.

Cette étude montre que le VIH ne se transmet pas uniquement de manière isolée entre lymphocytes, mais aussi sous forme d’agrégats de particules virales, véhiculées dans une matrice extra-cellulaire adhésive. Celle-ci les protégerait également du système immunitaire et des antirétroviraux.

« Nous avons découvert que le VIH a la capacité de modifier le profil de sécrétion du lymphocyte infecté, pour le pousser à former un maillage protecteur externe dans lequel se logent les particules virales », déclare Maria-Isabel Thoulouze. Cet enchevêtrement, composé notamment de protéines et de sucres, est comparable à celui du biofilm bactérien, une matrice extra-cellulaire sécrétée par certaines bactéries pour se protéger de leur environnement.

Pour aboutir à ce constat, les chercheurs ont utilisé des lymphocytes T CD4+ infectés par le VIH. Ils ont analysé le maillage extracellulaire formé à la surface de ces lymphocytes et évalué l’infection virale après sa destruction. Ils ont ensuite comparé le pouvoir infectieux des particules virales contenues dans ce « biofilm viral » avec celui des particules virales isolées, en absence ou en présence d’antirétroviraux. Ils ont également ajouté des anticorps neutralisants, afin d’évaluer leur efficacité contre les virus. Les résultats montrent que la formation d’un biofilm viral rend le VIH beaucoup plus infectieux, réduit l’efficacité des antirétroviraux et limite l’action des anticorps. Comparativement aux virus isolés, ceux véhiculés dans ce cocon protecteur se transmettent aussi beaucoup plus efficacement d’une cellule à une autre. « Grâce à ce biofilm viral, la contamination d’une cellule n’est pas effectuée par un virus seul, mais par de véritables colonies formées de plusieurs centaines de particules virales, qui pourraient se complémenter. Enfin, le VIH, ainsi concentré et compartimenté, devient moins sensible aux traitements et moins accessible au système immunitaire, ce qui pourrait expliquer la persistance du virus dans l’organisme, malgré la prise en charge thérapeutique », commente Maria-Isabel Thoulouze.

Ce maillage extra-cellulaire constitue donc une nouvelle cible thérapeutique. « Sa destruction représente une approche prometteuse pour limiter le transport collectif des particules virales, améliorer l’efficacité de la réaction immunitaire contre le VIH et renforcer celle des traitements antirétroviraux », espère la chercheuse. D’autres études devront être menées pour valider cette nouvelle stratégie.

Usagers de drogues au Vietnam : une étude plaide pour un accès large aux traitements contre le VHC

Réalisée à Hai Phong, l’étude ANRS/NIDA DRIVE-IN, soutenue par l’ANRS et le National Institute on Drug Abuse (NIDA) des USA, met en évidence une réduction importante de l’incidence du VIH parmi les usagers de drogues, grâce à un vaste programme de réduction des risques et d’accès aux traitements antirétroviraux. En revanche, l’épidémie liée au virus de l’hépatite C reste très active dans cette population, malgré une large couverture des interventions de réduction des risques. Seule l’addition d’un accès large aux traitements hautement efficaces permettrait d’enrayer l’hépatite C parmi les usagers de drogues au Vietnam.

Au Vietnam, les usagers de drogues injectables (UDI) constituent la population la plus touchée par le VIH/Sida et l’hépatite C. L’ANRS et le NIDA soutiennent dans ce pays différentes recherches afin d’accompagner les autorités nationales dans leur lutte contre ces épidémies. L’une d’elles, ANRS/NIDA DRIVE-IN, a évalué la faisabilité d’un programme interventionnel chez les UDI dans la ville de Hai Phong. Cette étude dont les résultats sont présentés ce 25 juillet en communication orale par le Pr Pham Minh Khue lors de la 9ème conférence scientifique sur le VIH (IAS 2017) organisée par l’International Aids Society et l’ANRS à Paris, a permis d’étudier la dynamique des épidémies de VHC et VIH parmi les UDI.

603 UDI ont été recrutés par le biais de groupes d’auto-support. Un test de dépistage leur a été proposé et a permis de montrer que 25 % d’entre eux étaient séropositifs pour le VIH et que 66 % l’étaient pour le VHC. Ces résultats mettent en évidence une forte prévalence des infections par le VIH et le VHC parmi les UDI, ce qui en fait une population clé concernant ces épidémies.

Parmi ces 603 UDI, 204 ont été intégrés dans une cohorte et ont fait l’objet d’un suivi pendant un an, avec un dépistage tous les six mois pour ceux qui avaient été testés négativement pour le VIH et/ou VHC. Lors de ce suivi, les participants avaient accès au programme de réduction des risques des structures communautaires (informations sur les méthodes de réduction des risques concernant les relations sexuelles et les injections, distribution de seringues/aiguilles et préservatifs) et bénéficiaient d’une aide à l’accès au traitement de substitution par la méthadone et au traitement antirétroviral pour les participants infectés par le VIH. Parmi ces 204 UDI, à l’inclusion, 94 (46 %) étaient séronégatifs à la fois pour le VIH et le VHC, 105 (51 %) étaient séropositifs seulement par le VHC et 5 (2 %) séropositifs seulement par le VIH. Au terme de l’année de suivi, aucune contamination par le VIH n’a été observée. A l’inverse, une incidence élevée du VHC a été constatée avec 18 nouvelles infections. Une analyse multivariée indique une forte corrélation entre le nombre d’injections mensuelles et le risque d’infection. Ce sont les UDI pratiquant plus de 75 injections par mois qui ont été préférentiellement infectés par le VHC.

Pour le Dr Didier Laureillard, coordinateur du site ANRS Vietnam, « Ces résultats montrent que les efforts engagés depuis une dizaine d’années au Vietnam en faveur de la réduction des risques et de l’accès aux antirétroviraux auprès des UDI ont été payants. L’incidence du VIH a fortement baissé dans cette population. C’est un résultat très encourageant, montrant qu’il est possible d’agir efficacement chez les usagers de drogues. »

La situation est en revanche encore très préoccupante concernant l’hépatite C.

Le Pr Pham Minh Khuê (Faculté de Santé Publique, Université de médecine et de pharmacie d’Hai Phong), co-investigateur de l’étude ANRS/NIDA DRIVE-IN, parle de ces résultats : « Il est aujourd’hui indispensable d’avoir une approche similaire pour le VHC à celle que nous avons engagée pour contrôler le VIH. Les programmes de réduction des risques construits pour le VIH apparaissent insuffisants pour lutter contre l’épidémie du VHC et doivent être adaptés. Mais la mesure essentielle qui pourra réduire l’incidence de l’hépatite C est un accès large aux nouveaux traitements. A l’heure actuelle, très peu de patients peuvent recevoir ces traitements».

« Cet objectif est d’autant plus crucial, poursuit le Dr Laureillard, qu’avec ces traitements, il est possible de guérir l’hépatite C chez la quasi-totalité des patients en quelques mois. Nous pourrions ainsi enrayer rapidement l’épidémie non seulement parmi les UDI, mais également dans la population générale. »

Suite à l’étude de faisabilité ANRS/NIDA DRIVE-IN, l’étude DRIVE, soutenue par le NIDA et l’ANRS, a été lancée en septembre 2016. Elle évaluera, après quatre ans de suivi, le bénéfice de l’intervention communautaire élaborée pendant la phase ANRS/NIDA DRIVE-IN mais cette fois à l’échelle d’une population, dans toute la ville de Hai Phong. La nouvelle étude recrutera chaque année 1500 UDI.

Le professeur François Dabis, Directeur de l’ANRS, déclare « L’accès aux traitements du VHC est un enjeu non seulement pour le Vietnam, mais pour l’ensemble des pays à ressources limitées confrontés à cette épidémie. En terme de recherche, nous devons engager de nouvelles études évaluant à large échelle le traitement du VHC comme nouvel outil de prévention de cette infection. »

PrEP à la demande et rapports sexuels peu fréquents

L’essai ANRS IPERGAY a permis de démontrer lors de sa phase randomisée l’efficacité de la PrEP à la demande chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes et déclarant des comportements à haut risque. Cette étude a été menée sous la responsabilité du Pr Jean-Michel Molina de l’Hôpital Saint Louis, AP-HP et de l’Université Paris Diderot par des équipes françaises et canadiennes. Pour la première fois, une sous étude de cette première phase de l’essai révèle que la PrEP à la demande semble également efficace chez les participants ayant des rapports sexuels peu fréquents et utilisant donc moins de comprimés.

Les résultats de la phase ouverte de l’essai ANRS IPERGAY font par ailleurs l’objet d’une publication en ligne dans The Lancet HIV le 24 juillet 2017. Ils montrent une efficacité de 97 % de la PrEP à la demande comme moyen de prévention de l’infection par le VIH chez les HSH ayant des comportements à risque. Ils permettent également de démontrer, qu’il n’y a pas d’augmentation significative des IST et que ce traitement préventif est bien toléré.

La Prophylaxie Pré-exposition ou PrEP est un traitement antirétroviral préventif contre l’infection par le VIH. Cette méthode visant à diminuer le risque d’infection se présente sous la forme d’une prise orale d’un comprimé de TDF-FTC Truvada®. Elle a fait l’objet de plusieurs études, dont l’essai ANRS IPERGAY mené sous la responsabilité du Pr Jean Michel Molina, chef du service des maladies infectieuses et tropicales à l’Hôpital Saint Louis, AP-HP, avec ses collègues et l’association AIDES (voir encadré). Cet essai, qui visait à évaluer son efficacité lors d’une prise à la demande : 2 comprimés dans les heures précédant le rapport sexuel, 1 comprimé 24 heures après la première prise et 1 comprimé 48h après la première prise. Cet essai a été mené chez des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), séronégatifs et déclarant un comportement à risque d’infection par le VIH. Les résultats1 de la première phase, randomisée (volontaires séparés en deux groupes : l’un sous Truvada, l’autre sous placebo) de cette étude ont démontré une efficacité de 86 % de la PrEP à la demande.

L’essai ANRS IPERGAY a été réalisé en étroite collaboration avec l’association AIDES qui a assuré l’accompagnement des volontaires tout au long de l’essai et a participé activement à l’élaboration de la recherche et au recrutement des participants dans le cadre d’une recherche communautaire. L’essai a été mené à Paris à l’Hôpital Saint-Louis et Hôpital Tenon de l’AP-HP, à Lyon, Nice, Tourcoing et Nantes mais également à Montréal (CHUM) en partenariat avec l’association Rezo. Le SC10 Inserm a assuré la coordination de l’essai.

 La PrEP à la demande en cas de rapports sexuels peu fréquents
Lors de cette phase randomisée, la prise médiane de comprimés par les participants était de 15/mois pour une médiane de 10 rapports sexuels par mois. Les chercheurs ont souhaité aller plus loin et se sont interrogés sur l’efficacité de la PrEP à la demande chez les HSH ayant moins de rapports sexuels et prenant donc moins de comprimés. L’analyse des données s’est alors portée sur les périodes de l’essai où les participants prenaient moins de 15 cp/mois, mais à chaque rapport sexuel ce qui correspondait à une prise médiane de 9.5 cp/mois et une médiane de 5 rapports sexuels par mois. Dans cette analyse, 6 infections par le VIH sont survenues, toutes dans le bras placebo.

En d’autres termes, aucune contamination n’a été observée dans le groupe de participants prenant peu de Truvada® à la demande mais de façon adaptée à leur activité sexuelle. Cette observation semble ainsi confirmer la très haute efficacité de la PrEP à la demande, y compris chez les participants ayant peu de rapports sexuels.

Ces résultats sont présentés par le Dr Guillemette Antoni (Inserm, SC10-US19) le 25 juillet 2017 en communication orale lors de la 9ème conférence sur le VIH/Sida (IAS 2017) organisée par L’International Aids Society et l’ANRS, qui se déroule du 23 au 26 juillet 2017, à Paris.

Efficacité de la PrEP, une pierre de plus à l’édifice
Suite aux résultats de la phase randomisée de l’essai ANRS IPERGAY, une nouvelle phase de l’essai, avait été initiée en novembre 2014. Cette phase ouverte (tous les participants recevaient le Truvada® à la demande) avait l’objectif d’évaluer, en condition réelle, le maintien à long terme des bénéfices observés dans la phase aveugle ainsi que d’autres aspects comme la tolérance, l’impact sur les comportements sexuels et l’incidence des autres infections sexuellement transmissibles (IST). Les résultats ont été présentés l’année dernière à la conférence IAS de Durban. Ils viennent de faire l’objet d’une publication en ligne dans The Lancet HIV ce 24 juillet 2017, à l’ouverture de la Conférence IAS 2017 à Paris.
Cette deuxième phase de l’essai a été menée sur 362 volontaires et seul un participant (qui avait en fait interrompu la PrEP), a été infecté par le VIH pendant la durée de l’étude (18 mois). Ces résultats confirment la très grande efficacité de la PrEP à la demande, estimée ici à 97 %. Ils permettent également de confirmer sa bonne tolérance. Concernant les autres IST, il n’a pas été constaté d’augmentation significative de leur incidence.

« Ces deux études confirment la haute efficacité de la PrEP à la demande pour prevenir l’infection par le VIH chez les HSH ayant des comportements à risques » conclut Jean-Michel Molina.

Efficacité d’une troisième ligne de traitements antirétroviraux dans les pays du Sud

Pour la première fois, des chercheurs démontrent l’efficacité d’un traitement antirétroviral de 3ème ligne en Afrique subsaharienne. La cohorte ANRS THILAO est menée sous la double responsabilité du Pr Serge Eholie du Site ANRS Côte d’Ivoire, CHU de Treichville et du Dr Roland Landman, Hôpital Bichat AP-HP et Institut de Médecine et d’Epidémiologie Appliquée, Paris, avec leurs collègues de l’Inserm et de l’AP-HP. Elle met également en évidence l’intérêt d’une stratégie visant à identifier les patients réellement en échec thérapeutique avec un traitement de 2ème ligne dans un contexte d’accès limité à la mesure de la charge virale. Ces résultats plaident pour une nouvelle approche des décisions thérapeutiques dans les pays du Sud.

Dans les pays du Sud, l’accès aux traitements antirétroviraux pour les personnes vivant avec le VIH/sida s’est considérablement amélioré ces dernières années, même s’il n’est pas encore optimal. Le nombre croissant de patients sous antirétroviraux pose toutefois de façon de plus en plus aiguë la problématique des échecs thérapeutiques, après une 1re et une 2ème ligne de traitement. Chez les patients dans cette situation, les mutations de résistance du VIH sont fréquentes et souvent croisées entre plusieurs médicaments. La question est dès lors de savoir quel traitement antirétroviral peut leur être proposé en 3ème ligne, dans un contexte d’accès limité aux tests de mesure de la charge virale, pour déterminer l’échec virologique et plus encore aux tests génotypiques (qui identifient les mutations de résistance).

L’objectif de la cohorte thérapeutique ANRS 12269-THILAO (THird Line Antiretroviral Optimization) était d’explorer une stratégie thérapeutique de 3ème ligne chez des patients en échec virologique sous trithérapie de 2e ligne. Elle a été menée sous la responsabilité conjointe du Pr Serge Eholie du Site ANRS Côte d’Ivoire, CHU de Treichville et du Dr Roland Landman, du service des maladies infectieuses et tropicales à l’hôpital Bichat, AP-HP, et de l’Institut de Médecine et d’Epidémiologie Appliquée, Paris, avec leurs collègues de l’Inserm et de l’AP-HP. Lancée en mars 2013, cette étude a inclus 201 patients dans quatre pays d’Afrique de l’Ouest (Burkina Faso, Côte d’Ivoire, Mali et Sénégal). Les résultats sont présentés par le Dr Raoul Moh (site ANRS de Côte d’ivoire) le 24 juillet en communication orale lors de la 9e Conférence scientifique sur le VIH (IAS 2017) organisée par l’International Aids Society et l’ANRS à Paris

Que ce soit pour la 1re ou la 2ème ligne, le traitement de ces patients était conforme aux recommandations de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). L’étude prévoyait deux interventions successives chez ces patients en échec thérapeutique. Dans un premier temps et pour l’ensemble des patients, un renforcement de l’observance par une série de mesures (piluliers, appels téléphoniques, groupe de soutien, etc.). Ceux-ci ont poursuivi leur traitement de 2ème ligne pendant 4 mois. Ensuite, à l’issue de ces 4 premiers mois, une mesure de la charge virale a été effectuée afin de déterminer la décision thérapeutique :
Maintien de la trithérapie de 2ème ligne chez les patients dont la charge virale était redevenue indétectable
Changement de traitement pour une 3ème ligne d’antirétroviraux chez les patients avec un échec virologique confirmé. Le nouveau traitement associait des antirétroviraux de dernière génération encore jamais pris par les patients : le darunavir boosté par le ritonavir (inhibiteurs de protéase) et le raltégravir (inhibiteur de l’intégrase). Dans les deux cas, les patients ont été suivis pendant 48 semaines supplémentaires.

A l’issue des 4 mois de renforcement de l’observance, les résultats montrent que 66% des patients ont pu maintenir leur traitement de 2ème ligne, leur charge virale étant à nouveau indétectable. « Cela indique qu’une majorité des patients considérés comme étant en échec virologique ne l’étaient pas réellement, expliquent les Dr Roland Landman et le Pr Serge Eholié. Les patients rencontraient en fait des difficultés d’observance. Ce constat doit conduire les cliniciens à intervenir sur l’observance avant d’envisager toute décision thérapeutique. »

Chez les patients qui ont pris la 3ème ligne de traitement antirétroviral, l’étude montre que 62 % d’entre eux avaient une charge virale indétectable après 48 semaines. Aucun effet indésirable sévère n’a été observé. Ce résultat atteste ainsi qu’il est possible d’obtenir une bonne efficacité avec une 3ème ligne d’antirétroviraux dans les pays du Sud.

Selon le Pr François Dabis, Directeur de l’ANRS « L’étude ANRS THILAO confirme la nécessité de renforcer l’observance qui doit se maintenir dans le temps. Et le temps se mesure à l’échelle de toute une vie … THILAO apporte également des éléments solides qui doivent maintenant plaider en faveur de l’accès aux traitements de 3ème ligne pour les patients qui, malgré ces efforts, sont en échec thérapeutique dans les pays à ressources limitées »

Enfin, ces résultats conduisent également à s’interroger sur la stratégie thérapeutique en cas d’échappement virologique. « Il faut impérativement réfléchir à la manière d’utiliser la charge virale dans les pays du Sud, indiquent Serge Eholie et Roland Landman, afin d’éviter de prescrire à tort les antirétroviraux de dernière génération, qui sont nettement plus chers que les plus anciens. C’est un enjeu de santé publique pour tous les pays à ressources limitées. »

Co-infection VIH et cryptococcose : un traitement antifongique adapté pour les Pays du Sud

L’essai ACTA (Advancing Cryptococcal Meningitis Treatment for Africa), promu par le Medical Research Council (MRC) et l’ANRS, mené dans 4 pays d’Afrique sur la cryptococcose neuromeningée, une maladie opportuniste chez des patients atteints du SIDA, montre pour la première fois la non-infériorité de deux combinaisons thérapeutiques antifongiques pour le traitement d’induction de cette maladie. Ces traitements permettraient de limiter la prise de l’amphotéricine B (AmB), un antifongique efficace mais très peu disponible en Afrique et présentant par ailleurs des effets secondaires. Ces résultats sont d’une grande importance car la cryptococcose et notamment la méningite cryptococcique, est une maladie grave, qui entraine la mort de plus de 100 000 personnes infectées par le VIH chaque année en Afrique.

L’essai ACTA a été coordonné par le Pr Thomas Harrison et ses collègues de l’université St Georges de Londres, de l’Institut Pasteur de Paris, du site ANRS du Cameroun et des sites MRC du Malawi, Tanzanie et Zambie.

La Cryptococcose neuro méningée est une infection fongique grave qui est particulièrement fréquente chez les personnes immunodéprimées et en particulier chez les patients atteint du SIDA. Malgré l’augmentation globale de la couverture en traitement antirétroviral du VIH, l’incidence de la cryptococcose n’a pas diminué et elle reste la cause de plus de 100 000 décès par an en Afrique1. Le traitement antifongique standard recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et la Société Américaine de Maladies Infectieuses, consiste en une phase d’induction d’une perfusion quotidienne d’amphotéricine B (AmB) associée à la prise orale de flucytosine (5-FC) pendant 2 semaines, puis d’une phase de consolidation et de maintenance basée sur la prise orale de Fluconazole (FLU). Cependant, l’AmB, malgré son efficacité n’est pas disponible dans les pays à ressources limitées et entraine parfois des effets secondaires graves.

L’essai ACTA, dont le Medical Research Council (MRC) et l’ANRS étaient les promoteurs, a inclus 721 patients infectés par le VIH et atteints de criptococcose. Il a été coordonné par le Pr Thomas Harrison et ses collègues de l’université St Georges de Londres (SGUL), de l’Institut Pasteur (Paris), du site ANRS du Cameroun et des sites MRC du Malawi, Tanzanie et Zambie. Il avait pour objectif d’évaluer la non infériorité de deux traitements d’induction en comparaison à celui recommandé par l’OMS. Le premier, un traitement de deux semaines sans AmB, contenait du FLU et du 5-FC pris oralement. Le deuxième, était identique à celui recommandé par l’OMS (AmB + 5-FC) mais pris seulement sur une semaine, limitant ainsi la prise d’AmB. Ces trois traitements d’induction, ainsi que deux autres à base d’AmB + FLU pendant 1 ou 2 semaines, ont été évalués.
Après le traitement d’induction, tous les patients ont pris le traitement de consolidation à base de FLU pendant 8 ou 9 semaines pour un total de 10 semaines de suivi. Après les 10 semaines de suivi, les patients ont continué le FLU en phase de maintenance selon les programmes nationaux de chaque pays.

L’évaluation à 10 semaines montre que le traitement par injection d’AmB + 5-FC pendant 1 semaine est non inférieur au traitement oral sans AmB et présente la mortalité la plus faible, soit 24%. Ces deux traitements se révèlent plus efficaces et mieux tolérés que le traitement actuellement recommandé par l’OMS (AmB + 5-FC pendant 2 semaines) pour les patients co-infectés par le VIH et la cryptococcose. De plus, ces traitements permettent une diminution de la durée d’administration de l’AmB, voire sa suppression totale. Ils promettent ainsi d’être coût-efficaces pour les pays du Sud. Les résultats de l’étude ACTA sont présentés en communication orale, pour la première fois à la conférence IAS 2017, co-organisée par l’IAS et l’ANRS, le Lundi 24 Juillet 2017 par le Dr Sile Molloy (SGUL).

Les nouveaux traitements de l’hépatite C sont aussi très efficaces dans les pays du Sud

Les résultats préliminaires de l’essai ANRS TAC montrent que les antiviraux à action directe (AAD) contre l’hépatite C peuvent être aussi efficaces dans les pays du Sud que dans ceux du Nord. Cela plaide en faveur d’un large accès aux AAD au Sud, notamment en Afrique subsaharienne où l’épidémie liée au VHC est jusqu’à présent négligée.

Les antiviraux à action directe (ADD) ont depuis trois ans révolutionné la prise en charge de l’hépatite C chronique, permettant d’obtenir une guérison chez plus de 90 % des patients, quel que soit le statut VIH (co-infection ou pas) ou la sévérité de l’atteinte hépatique. Ces médicaments sont toutefois très peu accessibles aux personnes infectées par le VHC dans les pays du Sud en raison de leur coût. L’ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites) est le promoteur du premier essai réalisé en Afrique subsaharienne visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de ces nouveaux traitements dans le contexte de ces pays.

L’essai ANRS TAC a été lancé en octobre 2015 dans trois pays d’Afrique de l’Ouest : Cameroun, Côte d’Ivoire et Sénégal. Les responsables de cet essai sont le Dr Karine Lacombe (Inserm UMR-S707, SMIT, CHU St-Antoine – APHP, Paris, IMEA) et le Pr Alain Attia (CHU Yopougon, Abidjan, Côte d’Ivoire). Cent vingt patients atteints d’hépatite C chronique et n’ayant jamais été traités pour cette infection ont été inclus. Les génotypes les plus fréquents du VHC (1, 2 et 4) concernaient un nombre identique de patients (40 pour chaque génotype). Les patients ont reçu un traitement associant l’AAD sofobuvir et la ribavirine s’ils avaient un VHC de génotype 2, ou une combinaison de deux AAD (sofobuvir et ledipasvir) sous forme d’un seul comprimé pour les génotypes 1 et 4. La durée du traitement a été de 12 semaines.

Les résultats préliminaires présentés le 24 juillet à la conférence portent sur 110 patients. 32 d’entre eux étaient co-infectés par le VIH et 11 avaient une hépatite C au stade de cirrhose compensée. Après 24 semaines de suivi, l’analyse intermédiaire retrouve 89 % de réponse virologique soutenue chez l’ensemble des patients. Un seul d’entre eux a interrompu son traitement après 8 semaines de suivi, atteignant malgré tout la guérison. Aucun effet indésirable sévère n’a été observé.

Pour le Dr Karine Lacombe, ces résultats montrent « que le traitement de l’hépatite C chronique par les AAD est tout à fait possible dans le contexte africain, avec une bonne observance, une bonne tolérance et un suivi biologique ne posant pas de difficulté particulière. L’efficacité obtenue est très proche de celle observée dans les pays du Nord, y compris chez les patients co-infectés par le VIH ».

Le Pr François Dabis, Directeur de l’ANRS, ajoute : « Nous manquions de données sur l’efficacité de ces molécules dans les pays du Sud. Les premiers résultats de l’essai ANRS TAC constituent d’ores et déjà un plaidoyer fort pour que l’accès aux AAD soit très largement ouvert aux patients infectés par le VHC en Afrique et, plus largement, dans l’ensemble des pays du Sud et ce sans délai. »

Déclaration de Paris: pas sans la recherche

Pas de fin du VIH sans la recherche et pas de recherche sans des investissements pérennes pour continuer à construire la réponse au VIH et mettre fin à l’épidémie: c’est le message de la Déclaration de Paris (The Paris Statement: HIV Science Matters), publiée à l’occasion de la conférence IAS 2017.

Les acquis scientifiques ont construit les fondations de la réponse au VIH. Au cours des trente dernières années, la recherche a permis de comprendre et de définir les moyens nécessaires pour prévenir la maladie liée au VIH, améliorer la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH et réduire le nombre de nouvelles infections. Cependant, ces extraordinaires progrès scientifiques et notre capacité à relever les défis qui subsistent sont menacés par la diminution du financement de la recherche sur le VIH.

Sans un soutien sans faille à la recherche, nous ne pourrons pas atteindre les objectifs de réduction de l’épidémie à l’échelle mondiale, ni fournir un traitement à vie pour les 37 millions de personnes infectées. Les progrès dans la science du VIH ont eu des effets synergiques majeurs en santé publique, apportant des réponses pour d’autres pathologies. Pour que les acquis scientifiques soient capitalisés et que les bénéfices réalisés ne soient pas perdus, l’engagement des politiques et les investissements au long cours dans des programmes de recherche doivent être renforcés dans chacun des domaines suivant :

1 – Comprendre les interactions hôte/virus nécessite un investissement continu dans la recherche fondamentale, et en particulier les recherches ciblant l’analyse des mécanismes moléculaires et cellulaires de la persistance du VIH et du contrôle viral. Il faut soutenir les recherches visant la guérison de l’infection par VIH en renforçant le financement des études de modèles animaux et en encouragent l’expansion de nouvelles technologies prometteuses. Il faut également développer des synergies avec la recherche sur le cancer, les maladies chroniques et d’autres maladies infectieuses.
2 – Renforcer les recherches sur le vaccin s’avère plus que jamais indispensable pour le contrôle de l’épidémie. Cela nécessite un engagement continu pour étudier de nouvelles approches en vue du développement de vaccins préventifs et/ou thérapeutiques. Les efforts de recherche doivent viser la caractérisation de différentes réponses immunitaires cellulaires et humorales protectrices, et les analyser dans des essais de vaccins préventifs et d’immunothérapies.
3 – Augmenter le nombre d’options thérapeutiques pour les millions de personnes qui en ont besoin nécessite de soutenir les recherches sur les formulations médicamenteuses et l’observance des traitements. Les efforts doivent porter en priorité sur le développement de nano-formulations, et de formes injectables à très longue durée d’action, ainsi que sur des médicaments puissants, avec une bonne diffusion tissulaire et peu d’effets indésirables. La priorité doit aussi être donnée au développement de nouvelles formulations qui facilitent une bonne observance à long terme, réduisent le risque de résistance virale et au développement de formulations pédiatriques. La coopération entre les programmes de recherches sur le VIH, la tuberculose et la cryptococcose doit être encouragée. La mise en œuvre de recherches opérationnelles visant les trois objectifs « Test-Treat-Retain », doit permettre de développer de nouvelles modalités d’accès au dépistage, de faciliter la surveillance de la charge virale de routine, de renforcer les stratégies d’adhésion aux traitements, et d’adapter des modèles de prise en charge dans des contextes différents.
4 – Développer des outils de prévention accessibles aux personnes qui en ont le plus besoin doit être une priorité. L’investissement dans la prévention et la lutte contre les obstacles structurels doivent se concentrer sur l’amélioration de l’accès aux outils de prévention diversifiés, y compris la prophylaxie pré-exposition (PrEP), pour les personnes les plus exposées à l’infection par le VIH. La recherche en prévention doit continuer de soutenir le développement et l’élargissement de la prévention combinée, notamment pour les populations clés (les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes, les usagers de drogues injectables, les travailleurs/euses du sexe, les personnes transgenres) et les migrants  avec des approches spécifiques selon le genre et avec l’objectif de protéger la jeune génération. Les recherches en sciences humaines et sociales doivent porter en priorité sur l’étude de la stigmatisation et de la discrimination et identifier des approches adaptées pour réduire les facteurs favorisant l’épidémie, y compris l’homophobie, le sexisme et la xénophobie.
5 – Développer des modèles économiques et des modèles de financement innovants est urgent, afin de pouvoir proposer une réponse durable face à l’importance des besoins financiers à long terme. La recherche doit permettre de poursuivre la réflexion portant sur la réduction des coûts des outils de diagnostic et des antirétroviraux, ainsi que sur ceux des traitements contre les co-infections, en particulier pour les pays à ressources limitées. Il est aussi important d’étendre ces études à la réduction des prix des génériques et des bio-équivalents. Les sciences politiques et économiques doivent se concentrer sur la question des manques de financement actuels et aider à produire des modèles de couverture universelle de santé.

 

L’épidémie de VIH est loin d’être terminée. S’appuyer sur les évidences scientifiques pour guider les politiques et les programmes opérationnels est la condition clé pour combler les manques critiques face à l’épidémie. Les approches multidisciplinaires et les programmes de recherches adaptés aux différents contextes sociaux et culturels doivent être renforcés. La recherche communautaire doit être soutenue, et la participation significative des personnes vivant avec le VIH et des populations clés dans l’élaboration des priorités de recherche doit rester un principe inébranlable.

Pas de fin du VIH sans la recherche et pas de recherche sans des investissements pérennes pour continuer à construire la réponse au VIH et mettre fin à l’épidémie.